Kisspeptin wurde 1996 entdeckt. Seine physiologische Bedeutung wurde deutlich, als Wissenschaftler entdeckten, dass Kisspeptin an seinen Rezeptor KISS1R bindet und diesen aktiviert. Der KISS1R-Signalweg gilt als wichtiger vorgeschalteter Regulator der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse.
Studien haben gezeigt, dass die kontinuierliche Verabreichung von Kisspeptin die pulsierende Sekretion des luteinisierenden Hormons wiederherstellen kann, was darauf hindeutet, dass der vorgeschaltete KISS1R ein besseres Ziel für die Behandlung von Fortpflanzungskrankheiten sein könnte. Die Verabreichung von KP-10 hat sich in Tiermodellen bei der Behandlung von Fortpflanzungsstörungen als wirksam erwiesen, dieser endogene Ligand wird jedoch leicht metabolisch abgebaut. Daher ist die Entwicklung wirksamerer und stabilerer Agonisten gegen KISS1R ein aktueller Forschungsschwerpunkt. Um den Abbau und die schnelle Clearance von Kisspeptin im Körper zu verhindern, haben medizinische Chemiker Kisspeptin-10-Analoga wie TAK-448 entwickelt. Diese Verbindungen weisen eine bessere biologische Aktivität und eine längere Wirkungsdauer auf als Kisspeptin.
Diese Studie entdeckte die entscheidende Rolle der peripheren Schleife von KISS1R bei der Rezeptoraktivierung. Dieser Befund wurde durch Molekulardynamiksimulationen und funktionelle Mutationsstudien bestätigt. Die Studie enthüllte den Grund, warum TAK-448 hinsichtlich der Aktivierungseffizienz KP-10 überlegen ist, und lieferte eine Grundlage für eine rationale Optimierung von KP-10-Analoga. Darüber hinaus weist die TM6-Region von KISS1R im Vergleich zu anderen Gq-gekoppelten Rezeptoren eine einzigartige Winkelabweichung auf der medialen Seite des Rezeptors auf. Dies ist ein auffälliges Merkmal bei der Kopplung von KISS1R an Gq-Proteine. Darüber hinaus legte die Studie die Bedeutung der TM5-ICL3-TM6-Region des Rezeptors für die nachgeschaltete Gq-Kopplung nahe. KP-10 und TAK-448 nehmen ähnliche Konformationen in der Ligandenbindungstasche von KISS1R an. Ihre Bindungsmodi zeigen, dass spezifische Reste wichtige Auswirkungen auf die Ligandenerkennung und Rezeptoraktivierung haben.
Die oben genannten Strukturstudien bilden die Grundlage für die Erforschung des molekularen Mechanismus der Erkennung des KISS1R-Peptidliganden, der Rezeptoraktivierung und seiner Kopplung mit dem Gq-Protein. Diese strukturellen und funktionellen Forschungsergebnisse geben Einblicke in Herausforderungen in den Bereichen Reproduktion und Krebsbehandlung.
