Nnmtiist ein starker Inhibitor von Nicotinamid n-methyltransferase (nnmt) (IC 50=1. 2 μM), das selektiv an Nnmt-Substrat-Bindungsstellenreste bindet. Nnmti fördert die Myoblastendifferenzierung in vitro und verbessert die Fusions- und Regenerationskapazität von Muskelstammzellen bei gealterten Mäusen.

NNMTi

Nnmtiwurde an verschiedenen Stoffwechsel- und pathologischen Prozessen beteiligt, einschließlich Fettleibigkeit, Krebs, Diabetes und neurologischer Störungen, wodurch seine Inhibitoren für die therapeutische Entwicklung von entscheidender Bedeutung sind.

NNMT FUNCTION

Die Entdeckung vonNnmtistammt aus den Bemühungen, auf dysregulierte Stoffwechsel- und Aberrant -Methylierungswege zu zielen. Eine erhöhte NNMT -Aktivität wurde bei vielen Krebsarten beobachtet, einschließlich Brust-, Pankreas- und Lungenkrebs, wo sie zum Tumorwachstum und zum Resistenz gegen Apoptose beiträgt. In ähnlicher Weise ist die Überexpression von NNMT in Fettgewebe mit einer fettleibigen Insulinresistenz verbunden. Die Forscher erkannten diese Assoziationen und begannen, NNMT -Inhibitoren zu entwickeln, um das normale Stoffwechselbetrag und das langsame Fortschreiten der Erkrankung wiederherzustellen.

In vitro

Nnmti (10-30 μm; 96 Stunden) erzeugte eine konzentrationsabhängige Erhöhung der Myoblastendifferenzierung in C2C12-Myoblasten. 30 μm nnmti produzierten 18% MHC-positive Myotube-Kerne, was im Vergleich zu unbehandelten Differenzierungsmyoblasten (12% MHC-positive Myotube-Kerne) um 45% erhöht wurde.

DMSO: 20,83 mg\/ml (72,80 mm; Ultraschall und Erwärmung und Wärme bis 60 Grad)

H2O: 2,27 mg\/ml (7,93 mm; Ultraschall und Erwärmung und Wärme bis 60 Grad)

NNMTi TEST 1

In vivo

NNMTi (subcutaneous injection; 5 mg\/kg and 10 mg\/kg; 2 weeks, 1 week before injury and 1 week after injury) had an effect on post-injury muscle regeneration, increasing the incidence of proliferating\/active muSCs by 60% and 75% at 5 mg\/kg and 10 mg\/kg, respectively. Die relative Anzahl von Fasern mit EDU+ Myonuclei stieg um 40% und 48% bei 5 mg\/kg bzw. 10 mg\/kg Nnmti -Behandlung. Das Quotenverhältnis der kontrollierten Myonuklei betrug das 0,58 bzw. das 0,53 -fache der niedrigen bzw. hohen Dosen von nnmti.
Nnmti (subkutane Injektion; 10 mg\/kg; 1 Woche) produzierte keine systemische Toxizität bei Mäusen, und Glucose-, Cholesterin-, Plasmaprotein- und Elektrolytspiegel unterschieden sich nicht zwischen der Kontrolle und NNMTi-Proben bei Mäusen. Die wiederholte tägliche Verabreichung von NNMTI für 1 Woche nach einer Verletzung hatte keine nachteilige systemische Toxizität oder Verhaltenseffekte bei gealterten Mäusen.

NNMTi TEST 2

1. Hemmung der Tumorproliferation und verbessert die Wirksamkeit der Arzneimittel
In der Onkologie haben NNMT -Inhibitoren das Potenzial zur Hemmung der Tumorproliferation und der Verbesserung der Wirksamkeit bestehender Chemotherapie -Arzneimittel in präklinischen Studien gezeigt. Durch die Störung des NNMT-vermittelten Methylierungswegs beeinträchtigen diese Inhibitoren den Energiestoffwechsel und die epigenetische Anpassung von Krebszellen.

2. Verbesserung der Insulinempfindlichkeit
In Bezug auf Stoffwechselerkrankungen wurden NNMTI -Verbindungen auf ihre Fähigkeit untersucht, die Insulinempfindlichkeit zu verbessern und den Gewichtsverlust zu fördern, wodurch die Ursachen für Typ -2 -Diabetes und Fettleibigkeit berücksichtigt werden.

3. Ausgesetzt, um die Neurodegeneration zu verzögern
Es entwickelt sich als vielversprechendes Kandidatenmedikament in der Forschung mit neurodegenerativen Erkrankungen. NNMT wurde an der Pathogenese von Alzheimer- und Parkinson -Krankheiten beteiligt, indem der Zellmethylierungsstatus und der oxidative Stress beeinflusst werden. Durch die Regulierung der NNMT -Aktivität hoffen die Forscher, neue Interventionen zu entwickeln, um die Neurodegeneration zu verlangsamen und die neuronale Widerstandsfähigkeit zu verbessern.

4. Erwartet, um personalisierte Behandlungspläne in Zukunft zu unterstützen
Die Entwicklung von NNMT -Inhibitoren hat auch das Interesse an diagnostischen Anwendungen angeregt. Erhöhte NNMT -Spiegel in biologischen Flüssigkeiten werden als potenzielle Biomarker für Krebs und Stoffwechselstörungen angesehen. Daher könnten NNMTI -Verbindungen eine Rolle bei therapeutischen und diagnostischen Strategien spielen und einen personalisierten Ansatz zur Behandlung unterstützen.

Produkte von kleinen Molekülen werden hauptsächlich mit DMSO oder Wasser hergestellt. Wenn eine Sterilisation erforderlich ist, wird empfohlen, die verdünnte Arbeitslösung mit einer 0. 22 μm Sterilfiltermembran zur Sterilisation zu filtern, und stellen Sie sicher, dass sowohl die Mutterlösung als auch die Arbeitslösung vor der Filterung klar sind und unter dem Mikroskop kein Niederschlag beobachtet wird. Nicht bei hoher Temperatur oder hohem Druck sterilisieren.

1. Wenn DMSO als Lösungsmittel verwendet wird, da DMSO selbst eine gute bakterizide Leistung aufweist, ist die vorbereitete Lösung im Allgemeinen eine sterile Lösung. Es ist nur notwendig, die Betriebsumgebung und die Instrumente steril zu halten. Es wird empfohlen, vor dem Experiment 1000 × DMSO -Mutterlösung vorzubereiten. Wenn Kontamination auftritt, filtern und sterilisieren Sie die Arbeitslösung.
2. Wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, wird empfohlen, eine Mutterlösung von mehr als 50 × mit sterilem Wasser herzustellen, sie an die Arbeitslösung zu verdünnen und dann zu filtern und zu sterilisieren.

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